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녹내장 발생 근본 원인 찾았다

기사승인 2017.09.19  13:48:22

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- 안압 조절하는 쉴렘관이 항상성 유지하는 원리 규명... 항체 실험으로 안압 낮추는 데 성공

   
▲ 녹내장의 증상과 원인
3대 실명 질환 중 하나인 녹내장은 안압을 유지하고 안구를 형성하는 방수를 배출하는 통로에 문제가 생겨 발생한다. 시야가 바깥부터 서서히 흐려져 시력을 잃는다. 전체 녹내장 환자 중 75%를 차지하는 원발개방각녹내장은 서서히 병변이 진행돼 증상을 자각하는 경우가 드물다. 원발개방각녹내장은 쉴렘관을 포함하는 방수유출경로가 망가지면서 방수 배출에 이상이 생겨 발생하지만, 그 원인을 분자적인 수준에서 밝히는 데 어려움이 컸다. 녹내장의 근본적인 치료법 개발이 더뎠던 이유도 발병 기전에 대한 이해가 부족했기 때문이다.
   
▲ ANG-TIE2 신호전달체계의 역할
연구진은 이번 연구에서 혈관 성숙과 항상성에 관여하는 ANG-TIE2 신호전달체계가 쉴렘관의 항상성 유지에 매우 핵심적인 역할을 수행함을 실험으로 확인했다.
정상 성인의 쉴렘관에서 ANG-TIE2 신호전달체계는 인산화효소인 ERK를 경유해 Prox1 전사인자를 조절함으로써 일정한 양의 방수를 유출시키고 거대 액포를 적정하게 유지한다. 반면 녹내장 환자 및 노년기의 쉴렘관에서는 ANG-TIE2 신호전달체계가 억제돼 ERK를 경유하는 Prox1 전사인자의 발현이 감소하여 쉴렘관 내강이 망가져서 방수 유출이 감소된다.
방수의 유출이 줄어들면 ANG1 단백질과 ANG2 단백질의 수송도 연이어 감소해 ANG-TIE2 신호전달체계가 더욱 억제되는 악순환의 상태에 빠진다. 결국 이러한 악순환이 반복되면서 쉴렘관의 기능 상실이 촉진되고 안압이 오르며 원발개방각녹내장의 진행은 가속된다.
TIE2 수용체 활성화는 ERK 및 전사인자 Prox1 발현을 촉진시켜 쉴렘관을 재생하는 데 큰 도움이 된다. 쉴렘관의 기능 회복은 방수 유출을 촉진하고 안압을 감소시켜 원발개방각녹내장의 진행을 막을 수 있을 것으로 기대된다.
   
▲ ANG-TIE2 신호전달체계 억제 시 쉴렘관 항상성 저해 현상
성체의 정상 쉴렘관에서는 적절한 양의 방수가 유출되면서 안압이 일정하게 유지된다(위). 하지만 ANG-TIE2 신호전달체계가 억제된 실험군(아래)에서는 TIE2 수용체, Prox1 및 Klf4 전사인자의 발현이 감소하며 쉴렘관 내피세포의 수도 줄어들어 쉴렘관 항상성이 저해된다. 이로 인해 방수 유출 감소에 의한 안압 상승 때문에 유발되는 원발개방각녹내장이 나타난다.
   
▲ ANG-TIE2 신호전달체계 억제 시 방수 유출 감소 및 망막신경섬유층의 손상
연구진은 ANG-TIE2 신호전달체계를 억제한 실험군의 쉴렘관 내벽에서 방수 유출 기능이 저하됨을 거대 액포의 감소를 통해 확인했다(위).
또한 실험군의 망막신경섬유층의 두께가 줄어든 것을 관찰했는데 안압 상승으로 인해 망막신경섬유층이 손상된 것으로 볼 수 있다(아래).
   
▲ 노년기의 쉴렘관에서 관찰되는 항상성의 저하 및 기능 감소
노년기의 쉴렘관에서는 ANG-TIE2 신호전달체계가 점차 감소해 쉴렘관의 항상성이 저하된다. 이는 Prox1 전사인자의 발현 감소 및 쉴렘관 내피세포 수 감소로 이어진다. 전자현미경으로 관찰한 결과, 거대 액포도 많이 감소했다는 데서 방수 유출 기능이 청장년기에 비해 떨어짐을 짐작할 수 있다.
   
▲ 녹내장이 유발된 실험동물에서 TIE2 활성 항체(ABTTA) 투여 효과
성체기의 생쥐에서 ANG1/2 단백질의 발현을 억제하면 쉴렘관의 항상성이 저해되면서 안압이 상승해 녹내장이 유발된다. 연구진은 녹내장이 유발된 생쥐의 한 쪽 눈에 TIE2 활성 항체(ABTTA)를 주사한 후에 경과를 관찰한 결과, 약물 주사 2주 후 항체가 투여된 눈에서 안압이 감소하며, 쉴렘관의 면적이 증가하고 Prox1 전사 인자와 TIE2의 발현이 증가하는 것을 확인했다.
기초과학연구원(IBS) 혈관 연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수)과 김재령 연구원(KAIST 박사과정/안과전문의)이 녹내장(Glaucoma)이 발생하고 진행하는 근본적인 원인을 규명하고 새로운 치료방법을 제시했다.

녹내장은 안압이 상승해 시신경이 눌리거나 혈액 공급에 문제가 생겨 시신경이 망가지고 실명에 이르는 병이다. 증상이 나타났을 땐 이미 시신경이 크게 손상된 상태라 완치가 어렵다. 전 세계 40세 이상 성인 인구의 3.5%가 녹내장을 앓고 있으며 국내에서도 환자가 빠르게 증가하는 추세다. 특히 전체 환자의 약 75% 이상을 차지하는 원발개방각녹내장의 경우 원인을 분자적 수준에서 밝히기 어려워 근본적인 치료법 마련에 한계가 있었다. 원발개방각녹내장 발병 기전의 이해를 넓힌 이번 연구로 그간 더뎠던 치료법 개발에 속도가 날 것으로 기대된다.

연구진은 안압이 안정적으로 유지되는 작동원리와 신호전달체계를 규명했다. 안압 조절에 중요한 기관인 쉴렘관의 항상성 유지를 Angiopoietin-TIE2 수용체 신호전달체계(이하 ANG-TIE2 신호전달체계)가 수행함을 밝혔다.

녹내장은 방수 배출장치가 고장나면서 발생한다. 눈 내부에서 생성된 방수는 섬유주를 지나 쉴렘관을 거쳐 혈관으로 배출된다. 안압은 방수가 생성되는 만큼 배출돼야 일정하게 유지되는데 방수 배출장치에 문제가 생기면 안압이 상승한다. 원발개방각녹내장의 경우, 방수 유출경로의 저항이 커지면서 방수가 제대로 빠져나가지 않아 발생하는 것으로 알려져 있으나 어떤 이유 때문에 저항이 커지는지는 알 수 없었다.

김재령 연구원과 박대영 연구원(박사후연구원/안과 전문의)은 혈관 성숙과 안정화에 필수적인 ANG 단백질과 TIE2 수용체가 각각 쉴렘관 주변부와 내피세포에 두드러지게 발현되는 것을 발견했다. 연구진은 ANG-TIE2 신호전달체계가 생후 초기 쉴렘관의 발달뿐만 아니라 성체가 된 이후에도 항상성 유지에 필수적일 것으로 예상했다.

실험 결과, 연구진은 쉴렘관 형성과 유지, 안압 조절에 있어 ANG-TIE2 신호전달체계가 핵심적인 역할을 수행함을 확인했다. ANG-TIE2 신호전달체계는 쉴렘관을 형성하고 내강을 유지해 방수 유출을 가능케 한다. 쉴렘관이 형성되는 동안에는 Prox1 전사인자 발현을 촉진하고 성체가 된 이후에는 적절한 양의 방수, 거대액포, Prox1 전사인자 발현을 유지해 쉴렘관의 항상성을 지킨다.

연구진은 녹내장이 유발된 상황에서 ANG-TIE2 신호전달체계의 활성화가 어떤 효과가 있는지 추가 실험을 진행했다. TIE2 수용체를 활성화하는 실험적 항체(ABTAA)가 쉴렘관의 내피세포에 작용해 방수 유출을 증가시키고 안압을 낮출 수 있는지가 관건이었다.

쉴렘관이 망가져 안압 상승으로 녹내장이 유발된 실험군의 눈 속에 항체를 투여한 결과, 쉴렘관이 회복되면서 안압이 내려가는 것을 확인했다. 결국 ANG-TIE2 신호전달체계가 쉴렘관의 항상성을 유지함으로써 안압을 조절해 녹내장이 발병하지 않도록 하는 것이다.

이번 연구는 녹내장을 근본적으로 해결할 수 있는 치료법 개발에 큰 도움이 될 것으로 보인다. 특히 녹내장을 재현한 질병 모델에 TIE2 활성 항체를 주사해 안압 하강 효과를 얻은 만큼 추후 임상 연구로의 확장이 기대된다. 연구진은 방수 배출장치의 또 다른 요소인 섬유주와 ANG-TIE2 신호전달체계의 관계를 밝히는 실험과 실제 환자에게 TIE2 활성 항체를 사용할 수 있을지 전임상 실험을 계획 중이다.

연구를 이끈 고규영 단장은 “이번 논문에는 이십여 개에 달하는 연구 이미지 세트가 실렸다. 일반적인 경우의 두 배에 달한다”며 “쉴렘관 항상성 유지의 기전을 자세히 밝히는 방대한 양의 연구를 수행했음을 보여준다”고 말했다.

이번 연구결과는 미국 임상연구학회에서 발간하는 임상연구학회지(The Journal of Clinical Investigation, if 12.784)에 9월 19일 새벽 5시(한국시간) 온라인판에 논문병 ‘Impaired angiopoietin/Tie2 signaling compromises Schlemm’s canal integrity and induces glaucoma‘, Jaeryung Kim, Dae-Young Park, Hosung Bae, Do Young Park, Dongkyu Kim, Choong-kun Lee, Sukhyun Song, Tae-Young Chung, Dong Hui Lim, Yoshiaki Kubota, Young-Kwon Hong, Yulong He, Hellmut G. Augustin, Guillermo Oliver, and Gou Young Koh 등으로 게재됐다. 또한 10월 발간되는 인쇄본의 표지 및 커버스토리로 실린다.

조충연 기자 dw@doctorw.co.kr

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