연대 이용호 교수팀 연구 통해 효과 규명
에제티미브는 AMPK 활성을 증가시켜 자가포식의 핵심 전사인자 단백질인 TFEB 촉진을 통해 자가포식을 증가시킨다.
증가된 자가포식을 통해 간세포 내 지방이 분해되고(lipophagy라고 일컫음), 지방독성(lipotoxicity)으로부터 세포 사멸이 억제되며, 면역세포인 대식세포 내 인플라마좀(NLRP3 inflammasome)의 활성이 억제돼 IL-1beta(IL1B)와 같은 염증성 물질의 분비가 감소하고 염증 반응이 줄어든다.
이러한 작용은 간의 섬유화(fibrosis)까지 억제할 수 있으며, 한편 에제티미브는 세포가 분비하는 생체 나노입자로 최근 세포 재생 및 대사, 진단 연구의 핵심 주제로 주목받는 세포간 신호전달물질인 엑소좀(exosome)의 특성을 변화시켜 간세포와 대식세포 간의 상호작용을 통한 염증 완화 효과도 있음을 확인했다.
한국보건산업진흥원(원장 이영찬)은 연세대학교 이용호 교수팀의 연구를 통해 “고지혈증 치료제인 에제티미브가 자가포식 및 인플라마좀 활성 조절 기전을 통해 비알코올성 지방간염 치료에 효과가 있음을 최초로 규명했다”고 밝혔다.
자가포식은 세포의 대사 기능 조절에 중요한 현상으로, 세포 스스로(=Auto)가 세포 소기관 등을 잡아 먹는(=Phagy) 과정을 말하며, 세포 내 재활용 시스템이라고도 불린다.
인플라마좀은 주로 면역 세포에 분포하며, 염증을 유발하는 내재적 면역 체계의 센서 단백질 복합체이다. 미생물 감염에 대해 생체를 보호하는 작용을 하지만, 지방간이나 당뇨병과 같은 대사성 질환의 발생에 기여한다.
최근 서구화된 식습관과 운동 부족으로 비만 및 당뇨병 환자들이 증가하면서 국내 비(非)알코올성 지방간질환 환자들도 일반 성인 3명 중 1명 이상으로 크게 늘고 있다.
그러나 고혈압, 당뇨병 등 다른 만성질환과는 달리, 비알코올성 지방간질환 환자에게 처방이 가능한 미국 식약처(FDA)에서 승인된 지방간염에 대한 치료약제는 아직까지 없는 실정이다.
연구팀은 자가포식 및 인플라마좀의 활성 조절을 통한 비알코올성 지방간염의 치료 가능성을 입증하기 위해 세포, 마우스 및 사람 간조직 등을 이용한 실험을 진행했다.
분석 결과, 지방간 및 지방간염으로 악화된 환자의 간에서 자가포식작용은 감소하고, 인플라마좀의 활성도는 증가하는 현상을 발견했다.
뿐만 아니라, 염증 유발의 주요 면역세포인 대식세포나 간세포 또는 생쥐에 고지혈증 치료제로 사용 중인 에제티마이브라는 약물을 처리했더니, 자가포식작용이 증가하면서 인플라마좀의 활성도는 억제되고 지방의 축적이 감소함을 확인했다.
이러한 에제티마이브의 자가포식 촉진 효과는 AMPK와 TFEB 단백질에 의해 유도됨을 확인했고, 자가포식 관련 유전자가 결핍된 생쥐실험을 통해 지방간에 대한 치료 효과를 나타내기 위해선 자가포식이 필수적임을 증명했다.
연세대학교 이용호 교수는 “이번 연구를 통해 오토파지와 인플라마좀 활성 조절이라는 새로운 기전이 비알코올성 지방간염 치료에 효과가 있음을 규명하고, 이미 안정성이 입증된 고지혈증치료제(에제티마이브)가 지방간염 치료제로서의 가능성을 제시해 최근 주목받고 있는 신약 재창출(drug repositioning)의 방향을 제시했다는 점에서 의미가 있다”고 밝혔다.
이번 연구는 보건복지부 보건의료기술연구개발사업(세계선도 의생명과학자 육성사업)의 지원으로 수행됐으며, 의학과 세포 생물학 분야의 국제 학술지인 ‘오토파지(Autophagy)’ 10월 3일에 논문명 ‘Ezetimibe ameliorates steatohepatitis via AMP activated protein kinase-TFEB-mediated activation of autophagy and NLRP3 inflammasome inhibition’, (제1저자) 김수현 연구원, 김규리 박사(연세대학교), (교신저자) 이용호 조교수(연세대학교) 등으로 게재됐다.