IBS 연구진, 저강도 초음파의 신경세포 신호 전달 강화 메커니즘 규명
저강도 초음파에 의해 별세포에 발현하고 있는 기계수용칼슘채널 TRPA1이 활성화돼 별세포 내 칼슘이 유입된다.
세포 내 칼슘에 의해 Best1 채널이 활성화되면 이 채널을 통해 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트가 시냅스로 분비되고 글루타메이트는 신경세포의 NMDA 수용체에 결합해 신경세포의 활성을 유도하게 된다.
이 과정으로 초음파에 의해 신경조절이 일어나는데, 예를 들어 생쥐 뇌에서 꼬리의 움직임을 유도하는 운동피질을 자극했을 때 초음파 자극에 의한 운동신경 전달이 별세포의 TRPA1 채널로부터 시작된다는 의미다.
이미징을 통해 세포 내의 칼슘 증가를 측정하는 칼슘 이미징 실험에서, 저강도 초음파에 의해 여러 칼슘 채널들 중 TRPA1만이 칼슘 증가를 보인다.
뇌조직의 신경세포에서 저강도 초음파에 의해 유도되는 신경세포 발화(neuron firing) 증가가 shRNA(short hairpin RNA)를 이용한 별세포 특이적 TRPA1 유전자 혹은 Best1 유전자 억제에 의해 일어나지 않음을 전기생리학 실험을 통해 관찰했다.
뇌에 전극을 삽입하는 수술 없이 초음파만으로도 뇌질환을 치료할 수 있는 가능성이 열렸다.
기초과학연구원(IBS, 원장 대행 김영덕) 인지 및 사회성 연구단 인지 교세포과학 그룹 이창준 단장 연구팀은 한국과학기술연구원(KIST), 경희대 동서의학대학원과 공동으로 저강도 초음파에 의한 신경세포 조절 메커니즘을 규명했다. 치매, 파킨슨병, 우울증, 만성통증, 뇌전증 등 뇌질환 치료에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
뇌심부자극술은 금속 전극을 이용한 전기 자극으로 뇌 활동을 자극하거나 방해하는 시술이다. 가령 도파민의 분비가 멈춰 발생하는 파킨슨 병의 경우 뇌심부자극술을 통해 신경세포의 신호 전달을 활성화시켜 증상을 완화할 수 있다. 그러나 뇌심부자극술은 금속 전극을 뇌 깊숙이 삽입하는 수술이 필요하다는 한계가 있다. 이에 따라 최근 수술이 필요 없고 안전한 초음파 뇌자극술이 주목받고 있다. 하지만 초음파에 의한 신경세포 조절 메커니즘은 아직까지 명확히 규명되지 않았다.
연구진은 초음파에 의한 신경세포 조절이 별세포의 기계수용칼슘채널 TRPA1에서 시작됨을 확인하고, 비침습적 방식인 초음파 뇌자극술의 작동 메커니즘을 규명했다. 별세포(astrocyte)는 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포다.
연구진은 저강도 초음파에 의해 별세포의 TRPA1이 활성화되면 별세포로부터 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트가 분비돼 신경세포의 활성이 유도됨을 밝혀냈다. 저강도 초음파는 고강도 초음파와 달리 열이 발생하지 않아 치료 과정에서 열에 의한 조직 손상을 최소화할 수 있다는 장점도 있다.
이를 규명하기 위해 연구진은 TRPA1이 있는 쥐와 TRPA1이 없는 쥐를 각각 준비한 후 저강도 초음파에 의한 신경세포 발화(neuron firing) 정도를 관찰했다. TRPA1가 있는 경우 저강도 초음파에 의해 신경세포 발화가 증가한 반면 TRPA1이 없으면 신경세포 발화가 거의 관찰되지 않았다. 별세포의 TRPA1이 저강도 초음파 센서 역할을 해 신경세포 발화가 일어나게 함을 분자 수준에서 증명했다.
추가 실험에서 연구진은 저강도 초음파 뇌 자극술로 쥐의 꼬리 운동능력을 개선하는 데도 성공했다. 쥐의 꼬리 움직임을 유도하는 뇌 부분을 저강도 초음파로 자극했다. 그 결과 TRPA1이 있는 쥐는 꼬리 움직임이 활발한 반면 TRPA1이 없는 쥐는 꼬리 움직임이 감소했음을 확인했다. 별세포의 TRPA1이 저강도 초음파 센서 역할을 해 꼬리가 움직이도록 함을 개체 수준에서 밝혔다.
오수진 KIST 선임연구원은 “이번 연구는 저강도 초음파에 의한 신경세포 조절 메커니즘을 분자 수준에서 개체 수준에 이르기까지 전반적으로 규명했다는 데 의의가 있다”고 말했다.
이창준 단장은 “초음파의 센서 역할을 하는 유전자를 각종 뇌질환 치료에 적용하는 연구와 더불어 초음파유전학(ultrasonogenetics)으로 발전시키는 후속 연구를 할 계획”이라고 말했다.
이번 연구성과는 커런트 바이올로지(Current Biology, IF 9.193) 10월 4일 3시 30분(한국시간)에 논문명 ‘Ultrasonic neuromodulation via astrocytic TRPA1’, Soo-Jin Oh, Jung Moo Lee, Hyun-Bum Kim, Jungpyo Lee, Sungmin Han, Jin Young Bae, Gyu-Sang Hong, Wuhyun Koh, Jea Kwon, Eun-Sang Hwang, Dong Ho Woo, Inchan Youn, Il-Joo Cho, Yong Chul Bae, Sungon Lee, Jae Wan Shim, Ji-Ho Park and C. Justin Lee 등으로 온라인 게재됐다.