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과당에 의한 암전이 경로 규명

기사승인 2020.11.16  11:12:50

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- 과당 – KHK-A – 유전자 조절로 이어지는 새로운 경로 밝혀

   
▲ KHK-A를 발현하는 암세포 이식 마우스 모델을 통해 확인한 암 전이에서의 과당의 역할
KHK-A가 과발현하는 사람 유방암 암세포를 생쥐모델의 유방에 이식한 후 과당을 포함한 물을 공급했다. 물 또는 포도당을 공급했을 때와는 달리 과당을 공급했을 때 KHK-A가 과발현하는 암세포가 이식된 생쥐모델에서 유방암이 폐로 전이되는 정도가 훨씬 심했다.
그림 제공 : 서울대학교 박종완 교수
   
▲ 연구에서 규명된 Fructose – KHK-A - YWHAH 신호전달 체계
과당은 세포 내로 들어왔을 때 KHK-A가 핵 이동인자인 LRRC59/KPNB1과 결합하는 것을 촉진한다. 이후 KHK-A는 세포 핵 내로 이동해 YWHAH의 25번 세린 잔기를 인산화하고 YWHAH는 SLUG과 결합해 암억제 유전자인 CDH1의 전사를 통제함으로써 Epithelial-Mesenchymal Transition을 유도하고 결과적으로 암의 전이가 촉진된다.
그림 제공 : 서울대학교 박종완 교수

과당을 많이 섭취한 생쥐에서 두드러지는 유방암 전이의 분자적 기전이 밝혀졌다.

그간 과당의 과다한 섭취가 대사질환 이외 유방암, 대장암, 폐암 등 여러 암의 발병과 진행에 관련이 있다는 역학적 연구결과는 보고된 바 있지만 구체적인 기전이 밝혀지지 않아 과다한 과당 섭취가 암을 직접적으로 악화시킬 수 있다는 결론을 내릴 수 없었다.

과당은 자연적으로 과일, 꿀 등에 존재하며 단맛을 내는 감미료로 사용된다. 인스턴트 식품 소비가 증가하면서 과당 섭취도 증가하고 있으며 비만, 지방간, 당뇨병 등 여러 대사질환을 유발하는 원인이 된다. 설탕 역시 체내에서 과당으로 분해된다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 박종완 교수 연구팀(서울대학교 의과대학)이 유방암 세포와 유방암 이식 생쥐모델을 이용해 과당에 의해 억제된 유전자의 발현이 암전이를 촉발함을 알아냈다고 밝혔다.

연구팀은 과당을 대사시키는 효소(KHK-C)와 구조적으로 상당히 유사하지만 과당을 대사시키지 않는 과당인산화효소(KHK-A)의 진짜 표적이 무엇인지 알아내고자 했다.

간같은 대사기관을 제외한 대부분의 조직에서 이 효소가 생성되는 만큼 중요한 역할이 있을 것으로 기대한 것이다.

생쥐에게 과당을 섭취한 경우라도 이 효소가 지속적으로 생성되는 암 세포가 이식된 생쥐에서는 다른 기관으로의 전이가 왕성하게 일어났다.

이를 토대로 다양한 분자생물학 기법을 이용해 이 효소가 과당이 아닌 핵 속 단백질 YWHAH을 번역 후 변형(단백질을 구성하는 아미노산 가운데 25번 아미노산 세린 잔기를 인산화)시키는 것을 알아냈다.

핵 속 단백질이 변형된 결과 여러 단계를 거쳐 최종적으로 암 억제 유전자인 세포표면접착단백질(E-cadherin)의 발현이 억제되면서 암세포의 이탈을 촉발하는 것을 밝혀냈다.

암세포는 왕성하게 증식하던 일부 암세포가 기존에 존재하던 암 조직을 이탈, 혈관으로 진입하면서 다른 조직으로 전이되는 데 이 과정은 세포와 세포를 이어주는 접착단백질이 감소하면서 시작된다.

실제 이 효소에 의해 번역 후 변형이 일어나지 않는 돌연변이 단백질(YWHAH)을 가진 생쥐모델에서는 과당의 과도한 섭취에도 불구하고 암전이가 일어나지 않았다.

그렇다면 실제로 암환자가 어느 정도까지 과당을 섭취하는 것이 안전할까? 과당에 의한 암전이 경로를 밝힌 이번 연구 성과는 생쥐모델을 이용해 15% 가량의 과당 혼합물을 이용해 이뤄진 것으로 연구팀은 실제 암환자가 영양보충을 위해 과당이 함유된 식단을 이용하는 경우 어느 정도의 과당 섭취가 적당한지 알기 위해서는 생쥐모델이 아닌 사람에서의 임상연구가 필요하다고 설명했다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업 및 기초연구실사업의 지원으로 수행된 이번 연구 성과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 10월 28일 논문명 ‘Ketohexokinase-A acts as a nuclear protein kinase that mediates fructose-induced breast cancer metastasis’, 박종완 교수(교신저자/서울대학교), 김지영(제1저자/서울대학교), 강정민 박사(공동 제1저자/서울대학교) 포함 총 7명 등으로 게재됐다.

조충연 기자 dw@doctorw.co.kr

<저작권자 © 닥터더블유 무단전재 및 재배포금지>
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