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국내 연구진, 치매 원인 밝히다

기사승인 2020.11.18  09:01:56

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- 중증 반응성 별세포에서 과량 생성되는 과산화수소에 의한 산화스트레스가 치매 발병 원인임을 확인

   
▲ 중증 반응성 별세포에 의한 신경세포 사멸 및 치매 병증 유도 기작
별세포는 독소에 노출되면 이에 반응해 반응성 별세포로 기능이 변화하고, 중증 반응성 별세포가 유도됐을 경우 신경세포 사멸을 포함한 치매 병증이 촉진된다. 이 과정에서 마오비 효소의 활성 증가 및 과산화수소 생성이 이러한 치매 진행에 중요한 역할을 한다는 사실을 규명했다.
   
▲ 경증 또는 중증 반응성 별세포
연구진은 새롭게 개발한 반응성 별세포의 반응성 조절 모델을 통해 뇌의 경증 반응성 별세포는 자연적으로 회복되는 반면 중증 반응성 별세포는 비가역적으로 신경세포를 사멸시키고 치매를 진행시킨다는 사실을 확인했다.

치매의 원인과 신경세포 사멸의 세포와 분자 수준의 기전이 밝혀졌다.

기초과학연구원(원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장과 전희정 선임연구원 연구팀은 한국과학기술연구원(원장 윤석진) 뇌과학연구소 류훈 단장 연구팀과 함께 치매 초기에 나타나는 반응성 별세포에 의한 신경세포 사멸과 치매병증 유도 기전을 처음으로 밝혀냈다.

치매는 오랜 기간에 걸쳐 진행되는 질병으로 치매 후기 단계에 신경 세포 사멸이 유도되면 치매의 진행을 막을 수 없다. 따라서 신경세포 사멸 전 단계의 원인과 과정을 이해하는 것이 중요하다.

이에 연구진은 뇌가 독성 물질을 분해하는 과정에서 나타나는 반응성 별세포가 치매 초기에서도 나타난다는 사실에 주목해 반응성 별세포 중 중증 반응성 별세포가 신경세포의 사멸과 치매를 유도한다는 사실을 실험적으로 증명하는 데 성공했다.

연구진은 새롭게 개발한 별세포의 반응성 조절 모델을 통해 경증 반응성 별세포는 자연적으로 회복되는 반면 중증 반응성 별세포는 비가역적으로 신경세포를 사멸시키고 치매를 진행시킨다는 사실을 확인했다.

이에 대한 기전으로 별세포에 의한 독성 물질 분해 과정에서 활성화된 모노아민 산화효소 B(MAO-B) 단백질과 이로 인해 과량 생성된 활성 산소의 한 종류인 과산화수소가 중증 반응성 별세포뿐만 아니라 뇌염증, 질산화 스트레스, 타우 병증 등을 유도해 신경세포를 사멸시키는 원리를 규명했다.

이러한 기전은 3D로 구현한 인간 세포 치매 모델과 사후 치매 환자의 뇌에서도 동일하게 관찰됐다.

지난 수년간 치매 치료제 개발은 주로 아밀로이드 독성 물질인 아밀로이드베타가 치매의 원인 물질이라는 가설에 근거해 진행됐으나 항체치료제 등으로 아밀로이드베타를 제거한 후에도 중증 치매가 지속되는 현상과 아밀로이드베타가 증가해도 치매가 보이지 않는 현상은 설명하기 어려웠다.

이번 연구에서 아밀로이드베타보다는 오히려 중증 반응성 별세포가 치매 유도의 핵심 요소임을 처음으로 증명해 지금까지 치매 병인에 대한 가설로는 설명되지 않았던 부분을 밝혀낸 것이다.

연구진은 반응성 별세포를 타겟으로 하는 과산화수소 감소만으로 치매 진행이 억제될 수 있음을 확인해 MAO-B 또는 과산화수소를 표적으로 하는 치매의 새로운 진단 및 치료 전략을 세우고 수행할 계획이다.

전희정 선임연구원은 “뇌의 독성물질과 함께 스트레스, 뇌손상, 바이러스 감염 등에 의한 산화 스트레스 증가로 중증 반응성 별세포가 발생할 수 있는데, 이를 막으면 치매의 진행을 차단할 수 있다”고 연구의 의미를 밝혔다.

류훈 단장은 “알츠하이머 치매환자의 뇌에서는 반응성 별세포가 신경세포를 손상시키는 원인으로 작용해 이 반응성 별세포의 비정상적 활성을 제어하는 연구가 중요하다”고 말했다.

이창준 단장은 “지금까지 알츠하이머 치매의 부산물로만 여겼던 반응성 별세포가 신경세포 사멸의 주원인임을 새롭게 밝혀서 기쁘고, 치매로 고통받는 환자들에게 조금이라도 도움이 되길 바란다”고 전했다.

과학기술정보통신부와 기초과학연구원 및 한국과학기술연구원은 이번 성과가 11월 17일 1시(한국 시간) 네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience, IF 21.126)에 논문명 ‘Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2-production’으로 게재됐다고 밝혔다.

저자는 Heejung Chun(제1저자, IBS), Hyeonjoo Im(공저자, KIST), You Jung Kang(공저자, UNCC), Yunha Kim(공저자, KIST), Jin Hee Shin(공저자, GNT Pharma), Woojin Won(공저자, IBS), Jiwoon Lim(공저자, IBS), Yeonha Ju(공저자, IBS), Yongmin Mason Park(공저자, IBS), Sunpil Kim(공저자, IBS), Seung Eun Lee(공저자, KIST), Jaekwang Lee(공저자, KIST), Junsung Woo(공저자, KIST), Yujin Hwang(공저자, KIST), Hyeseon Cho(공저자, KIST), Seonmi Jo(공저자, KIST), Jong-Hyun Park(공저자, KIST), Daesoo Kim(공저자, KAIST), Doo Yeon Kim(공저자, Harvard Medical School), Jung-Seon Seo(공저자, Macrogen), Byoung Joo Gwag(공저자, GNT Pharma), YoungSoo Kim(공저자, 연세대), Ki Duk Park(공저자, KIST), Bong-Kiun Kaang(공저자, 서울대), Hansang Cho(공저자, 성균관대), Hoon Ryu (공동 교신저자, KIST), C. Justin Lee(공동 교신저자, IBS) 등이다.

조충연 기자 dw@doctorw.co.kr

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