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미토콘드리아 DNA를 고친다

기사승인 2021.02.22  13:04:48

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- 동물 미토콘드리아 DNA 교정 성공, 미토콘드리아 질환 치료에 돌파구 마련

   
▲ DdCBE 미세주입법을 이용한 미토콘드리아 DNA 교정 생쥐 제작
생쥐 배아의 세포질에 DdCBE 전령 RNA를 미세주입해 유전자가 교정된 배아를 제작했다. 미토콘드리아 내로 도입된 DdCBE는 미토콘드리아 DNA에 결합해 목표 부위의 시토신(C)을 티민(T)으로 치환한다. 이어 유전자 교정이 된 배아를 대리모에게 이식해 유전자가 교정된 생쥐를 제작하는데 성공했다.
   
▲ DdCBE를 이용한 미토콘드리아 DNA 교정 생쥐 제작
세포의 에너지 대사에 관여하는 ND5라는 미토콘드리아 DNA에 DdCBE를 이용해 시토신(C)을 티민(T)으로 교정했다. 그 결과 ND5에 종결코돈이 만들어진 미토콘드리아 DNA 교정 생쥐가 태어났다.
   
▲ DdCBE에 의해 교정된 미토콘드리아 DNA의 자손세대 전달
DdCBE에 의해 교정된 생쥐를 정상 생쥐와 교배해 자손을 얻었고, 자손(101)의 다양한 조직에서 교정된 미토콘드리아 DNA 교정 결과가 잘 전달됐음을 확인했다.

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영)은 유전체교정 연구단(단장 김진수)이 시토신 염기교정효소(DdCBE)를 이용해 생쥐 미토콘드리아 DNA의 특정 염기를 바꾸는 데 성공했다고 밝혔다. 이는 DdCBE를 동물에 적용한 세계 최초의 사례로 치료가 어려웠던 미토콘드리아 질환 연구와 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.

미토콘드리아는 에너지를 만들어내는 세포 내 소기관이다. 미토콘드리아 DNA에 변이가 일어날 경우 시력·청력뿐 아니라 에너지가 많이 필요한 중추신경계·근육·심장 등에 치명적인 결함을 야기한다. 미토콘드리아 DNA는 모계 유전되기 때문에 모체의 미토콘드리아 DNA에 결함이 있을 경우 다음 세대로 고스란히 전달된다.

미토콘드리아 질환은 5,000명 중 한 명 꼴로 발생하는 비교적 흔한 유전질환이지만 아직까지 마땅한 치료법이 없다. 현재 유전체 교정 기술로 널리 활용되는 크리스퍼 유전자가위(CRISPR-Cas9)로는 미토콘드리아 DNA 교정이 불가했다.

지난해 세균에서 유래한 DddA 탈아미노 효소가 DNA 이중 나선의 시토신(Cytosine) 염기를 티민(Thymine)으로 바꿀 수 있다는 사실이 밝혀지면서 이를 활용한 새로운 염기교정효소인 DdCBE가 제작됐다. 이로써 미토콘드리아 DNA 교정은 가능해졌지만 이는 세포 수준의 연구로서 질환 치료로 이어지기 위해서는 DdCBE가 동물 개체 수준에서도 정상 작동하는지 확인이 필요했다.

연구진은 우선 다양한 조합의 DdCBE를 생쥐 세포주 수준에서 선별해 가장 효율이 높은 DdCBE를 선정했다. 최적의 조건에서 DdCBE를 생쥐 배아에 미세주입해 미토콘드리아 DNA에 작용시킴으로써 시토신 염기를 티민으로 치환하는 데 성공했다. 정확하고 효과적인 방식으로 미토콘드리아 DNA 서열이 변환된 동물을 최초 제작한 것이다.

나아가 어미 생쥐의 교정된 미토콘드리아 DNA 서열이 다음 세대에게도 온전히 전달됨을 확인했다. DdCBE가 동물 개체 수준에서 정상 작동함을 최초로 확인한 것이다.

연구를 주도한 이현지, 이성현 선임연구원은 “미토콘드리아 DNA를 동물배아 수준에서 정밀하게 교정할 수 있게 됐다”며 “향후 미토콘드리아 질환 기작 연구와 치료제 개발에 새 길을 열 것으로 기대한다”고 전했다.

이번 연구결과는 오픈액세스 학술지인 네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 11.878) 2월 19일 19시(한국시간) 온라인 판에 논문명 ‘Mitochondrial DNA editing in mice with DddA-TALE fusion deaminases’, Hyunji Lee, Seonghyun Lee, Gayoung Baek, Annie Kim, Beum-Chang Kang, Huiyun Seo and Jin-Soo Kim 등으로 게재됐다.

조충연 기자 dw@doctorw.co.kr

<저작권자 © 닥터더블유 무단전재 및 재배포금지>
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